排尿是重要的生理行为，由膀胱和尿道之间协调配合完成，膀胱功能异常容易引发尿频、尿急、尿潴留和尿失禁等下尿路症状（LUTS）。全球大约有23亿人患有下尿路症状，但是由于病因复杂、病理机制不明等因素，导致干预治疗手段匮乏且疗效有限，亟需建立新的LUTS小鼠模型，以解析LUTS发生发展的病理分子机制，开发新型LUTS干预手段和治疗策略。
2026年4月27日，云南大学生命科学学院郭春明团队在iScience杂志发表了题为“Keratin 20 deficiency phenocopies human UAB and drives bladder fibrosis via a mechanotransduction-TGF-β axis”的研究论文，首次揭示角蛋白KRT20是膀胱尿路上皮伞细胞机械支撑的关键组分，其缺失可引发机械转导-TGF-β信号通路轴驱动的膀胱纤维化事件，并伴随非梗阻性下尿路症状，呈现膀胱活动不足（UAB）样症状。同时，该研究发现靶向TGF-β信号可以改善UAB/LUTS相关膀胱纤维化，为从抗纤维化的角度开发LUTS治疗策略提供了临床前概念验证。
在该研究中，研究人员首先构建了Krt20-Cre-tdTomato敲入小鼠模型，实现Krt20基因敲除与谱系示踪功能。通过表型分析，发现Krt20缺失导致伞细胞机械负荷能力受损、发生适应性扩张，Krt20缺失小鼠出现尿潴留及膀胱活动不足（UAB）样症状：排尿压力显著下降、残余尿量增加、排尿频率升高、排尿反射启动压力显著升高等，这与人类UAB临床特征高度相似。在机制上，Krt20缺失破坏了伞细胞的机械负荷结构完整性，诱导机械敏感蛋白Yap的核转位，同时触发TGF-β信号通路驱动的膀胱纤维化代偿性反应。
研究团队进一步评估了靶向TGF-β 受体激酶是否能改善膀胱纤维化。TGF-β 受体激酶抑制剂SB-431542的确显著降低了Krt20缺失小鼠平滑肌中Ⅰ型胶原和总胶原含量，改善膀胱纤维化分子特征。有趣的是，SB-431542的抗纤维化效果呈现性别二态性，即雌性小鼠反应更显著，这可能与雌雄小鼠基线Tgfb1表达水平的性别差异相关。FFPE snRNA-seq解析发现，SB-431542能重塑膀胱组织细胞间通讯网络，减弱平滑肌细胞、成纤维细胞、上皮细胞和巨噬细胞等细胞间的通讯强度和复杂度。意外的是，淋巴内皮细胞（LECs）来源的TGF-β信号被SB-431542小分子抑制剂削弱的效果最为明显。
该研究的意义在于首次建立Krt20缺失与UAB样症状的因果关系，揭示了伞细胞角蛋白KRT20是尿路上皮结构完整性与膀胱壁机械力负荷的关键成分，机械转导-TGF-β信号轴是驱动膀胱纤维化的重要通路。同时，该研究提供了一种稳定、非手术的遗传性LUTS/膀胱纤维化动物模型，证实靶向TGF-β信号通路可缓解膀胱纤维化，为抗纤维化药物用于LUTS的治疗提供了理论基础。
云南大学生命科学学院郭春明研究员为论文通讯作者，云南大学生命科学学院博士生蒋军为该论文第一作者，研究生包永佳、黄涛、张翰博、马文溯、何峻伟、段显斌、莫晨希和郭芮等参与了部分研究工作。上海儿童医院陈方老师、陈加生老师和黄轶晨老师，以及重庆儿童医院刘星老师参与了论文病理机制和尿动力的研究。该工作得到国家自然科学基金、云南省“兴滇人才”支持计划和广东凯普生物科技基金等多项经费的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.115905
