2025年11月，云南大学生命科学学院孙建伟研究团队联合天津医科大学孙燕与康复大学朱文静团队在结直肠癌研究领域取得重要进展。相关研究型论文“The Wnt/β-catenin-P2-HNF4α feedback loop facilitates colorectal tumorigenesis and malignancy”近日在线发表于国际权威期刊 Journal of Translational Medicine。
结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球范围内高发且致死率较高的恶性肿瘤之一，尤其是年轻人群发病率呈上升趋势。尽管 Wnt/β-catenin 信号通路被认为是CRC最核心的致癌通路，但其下游调控网络仍存在诸多未知。CRC 作为全球高发的恶性肿瘤，其发生、进展及复发的分子基础仍未完全明确，是临床治疗中的关键挑战之一。该论文围绕近年来 CRC 信号通路研究的最新进展，重点综述并深入解析了 Wnt/β-catenin–TCF7L1–P2-HNF4α 正反馈环路 在肿瘤发生与恶性演进中的核心作用，揭示了肿瘤细胞如何通过持续激活该环路增强自身增殖能力及恶性表型。
研究显示，来源于 P2 启动子的 HNF4α（P2-HNF4α）在 CRC 中显著上调，具有强烈促肿瘤特性，可驱动细胞增殖并促进肿瘤生长。路径分析进一步明确，Wnt/β-catenin 信号通过转录因子 TCF7L1 直接激活 P2-HNF4α 的表达，而 P2-HNF4α 反过来又增强多个 Wnt 配体（如 WNT1、WNT4、WNT11）的转录活性，从而持续放大 Wnt 信号强度，使肿瘤细胞在 APC 突变背景下获得更强的增殖和存活优势。
同时，论文还揭示了该正反馈环路与肿瘤细胞状态演变及肿瘤微环境调控之间的密切联系。单细胞测序与伪时间轨迹分析显示，β-catenin、TCF7L1 和 HNF4α 在恶性细胞群中呈同步升高趋势，提示该信号轴在肿瘤由低级别向高度恶性阶段转化的过程中发挥持续推动作用。动物模型(APC敲除肠癌自发小鼠模型，DSS诱导的肠炎模型)的数据也进一步证实，Wnt/β-catenin–P2-HNF4α 环路在炎症驱动的癌变模型中同样被激活，说明该机制在癌前病变到肿瘤形成全过程中具有重要功能。
除了揭示致癌机制，论文亦系统的总结了该信号环的关键分子特征，包括 P2-HNF4α 的特异表达模式、β-catenin 的核内积累、TCF7L1 在转录调控中的作用等，并重点介绍了这些分子如何通过正反馈放大导致信号持续活化。此外，研究还讨论了该环路与细胞代谢、免疫调控及炎症反应之间的潜在交互，为进一步研究肿瘤微环境（TME）在信号放大中的作用提供了新视角。
在治疗层面，论文指出，靶向破坏 Wnt/β-catenin–P2-HNF4α 正反馈环路的关键节点，有望显著抑制肿瘤信号活性并阻止恶性进展。例如，β-catenin 抑制剂、TCF7L1 调控分子及潜在的 P2-HNF4α 特异性抑制剂等均展现了干预反馈环路的潜力；此外，联合靶向肿瘤微环境与信号通路的组合策略也有望进一步增强治疗效果。该研究为 CRC 的精准治疗、抗复发与抗耐药提供了新的理论基础和创新方向。
综上，该研究从分子机制、细胞状态及动物模型等多层面系统阐述了 Wnt/β-catenin-TCF7L1-P2-HNF4α 正反馈环路在结直肠癌中的关键作用，为深入理解结直肠癌的发生、发展与信号调控提供了重要理论基础，也为开发新型抗肿瘤及抗复发治疗策略提供了新的思路。
云南大学生命科学学院博士研究生白韦钰为论文第一作者，云南大学博士生董瑞及天津医科大学肿瘤医院国家癌症临床医学研究中心博士生卢成路作为论文共同第一作者，云南大学生命科学学院已毕业博士生桑磊、郝庆刚及博士后Hayam Hamdy共同参与本项工作。
本研究得到了国家自然科学基金委员会（NSFC）项目（82273460、32260167和81871990）、云南省基础研究计划（202401AS070133）、山东省自然科学基金（ZR202111120048）以及云南大学资助项目（2024Y014、kc-242410488和202310673059）等经费赞助。
温馨提示：孙建伟实验室聚焦肿瘤发生与转移方面的机制研究。实验室自2019年成立以来，相关研究成果以通讯作者身份发表于 Science China Life Sciences、Cancer Biology and Medicine、Journal of Biological Chemistry、Drug resistance updates、Trends in Pharmacological Sciences 、FEBS Journal、Acta Biochimica et Biophysica Sinica等学术期刊，已培养18人次的研究生获得国家奖学金、云南省政府奖学金。课题组长期诚聘博士后，并欢迎与医疗机构等开展联合培养合作，有意者敬请通过邮箱：jwsun@ynu.edu.cn联系。
课题组网站：http://www.ynusky.ynu.edu.cn/info/1054/1705.htm
原文链接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12967-025-07133-7
