代谢功能相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，约三成成年人受到影响。随着疾病进展，肝脏中的“守护者”——库普弗细胞（Kupffer cells, KCs）逐渐死亡，并被炎性更强的单核细胞来源巨噬细胞（MoMFs）取代，从而加剧肝脏损伤。然而，是什么决定了这些巨噬细胞的命运？

近期，云南大学生命科学学院/生命中心单昭课题组在eLife发表的一项研究揭示了关键线索。他们发现，Chi3l1蛋白通过直接结合葡萄糖，充当了KCs的“代谢守护者”。Chi3l1像是一位默默的守护者，它通过调控能量入口，维持了肝脏防御前线的稳定。

研究人员在MASLD小鼠模型中发现，Chi3l1在KCs和MoMFs中均高表达。但当在KCs中特异性敲除Chi3l1时，疾病明显恶化：肝脏脂肪堆积增加，胰岛素抵抗加剧，KCs过早死亡；而在MoMFs中敲除则几乎没有影响。进一步的机制研究显示，KCs对葡萄糖依赖性极高，而Chi3l1能直接与葡萄糖结合，抑制其进入细胞，从而防止葡萄糖过载引发的代谢应激和细胞凋亡。相反，MoMFs对葡萄糖依赖度较低，因此受影响较小。

这意味着，Chi3l1相当于在KCs和葡萄糖之间安装了一个“限流阀”：既满足细胞能量需求，又避免因代谢过载而牺牲。这一机制在疾病早期尤其关键，可以延缓KCs死亡，阻止炎性细胞过早接管肝脏环境，从而减缓MASLD的进展。

该研究的创新之处在于：1）首次揭示Chi3l1的葡萄糖结合功能，提出其作为代谢检查点的新机制。2） 解释了KCs与MoMFs命运差异的根源——两类细胞的葡萄糖代谢需求截然不同。

这一发现不仅加深了我们对MASLD (代谢功能障碍相关脂肪性肝病)病理机制的理解，更为精准治疗肝脏代谢疾病提供了新方向：通过靶向Chi3l1蛋白与葡萄糖的相互作用，来保护库普弗细胞(KCs)，从而抑制MASLD的恶化。

云南大学生命科学学院博士研究生何佳为该论文第一作者，研究生陈泊、王雄、杨若雪、邓成翔、祝贤娥、王科钦、王朗、鲁小康也参与该研究工作。单昭为本论文的通讯作者。云南大学李灿鹏老师（化学科学与工程学院）在葡萄糖修饰，彭城老师（生科院）在测序数据分析对本论文提供了重要支持。

致谢：感谢祁斌研究员（云南大学）的建议与讨论；感谢孟广勋研究员（中国科学院上海免疫与感染研究所）提供的L929细胞系；感谢Cynthia Ju教授（德克萨斯大学健康科学中心）在论文投稿过程中给予的指导。本研究得到国家自然基金面上项目，兴滇人才培养计划，云南大学双一流等经费资助。

原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.107023.1